Além aceitáveis critérios bioquímicos para avaliar o resultado do tratamento de CD, existem muitos outros fatores que poderiam predizer remissão ( tabela 1 ). Inicialmente, devemos considerar características da doença e determinar a sua agressão. A maioria dos pacientes apresentam padrões de adenoma histológicas caracterizadas pela reduzida ou adenoma pituitário densa e mais raramente com adenoma Crooke células. Como sugerido por George et al., Adenoma Crooke células são tumores mais agressivos, a maioria são macroadenomas no diagnóstico e estão associados com pior resultado (19). Tumor da hipófise grande e invasão de estruturas adjacentes estão associados a baixos resultados terapêuticos também (1,6,20-23,26). Os pacientes que apresentaram uma forte relação entre a hipófise (central) e periféricos ACTH, os valores no seio petroso inferior amostragem prognóstico melhor presente (27). Alguns estudos descrevem a presença de grande agressividade em indivíduos do sexo masculino, resultando em piores resultados cirúrgicos (6,28). Na verdade, a localização do tumor, o crescimento especialmente superior e intermediário envolvimento lobo pituitária, também estão associados a um pior prognóstico (1,6). Técnicas de procedimentos cirúrgicos e equipamentos disposição para visualizar melhor o tumor também desempenham um papel importante no resultado de sucesso. Na prática, TSS experiência ressecção de tumor da hipófise é baseada na abordagem microscópica clássico. Embora a cirurgia endoscópica é menos agressiva para estruturas ósseas e propor um maior conforto no pós-operatório para o paciente, não há experiência suficiente para comparar dois procedimentos (29,31).
Entre neurocirurgiões experientes, taxa de cura na primeira cirurgia no CD é cerca de 83 a 91% em microadenomas e 25 a 73% em macroadenomas (1,2,6,10,22,31,32). Identificação do tumor durante a cirurgia, juntamente com a confirmação de adenoma histológicos estão associados com melhores resultados (1,30,31). Guilhaume et al.mostraram que os pacientes com adenoma confirmação histológica têm melhores taxas de remissão do que aqueles com histologia negativa (72% vs 24%) (30). Na nossa série ( tabela 2 ), observou-se que os pacientes não curados pela cirurgia apresentaram maior peso corporal, maior tamanho do tumor, e níveis mais elevados do SDHEA soro (p <0,05). Não observamos diferença significativa em características como sexo, idade, duração da doença, o cortisol basal e os níveis de ACTH, cortisol plasmático da meia-noite, 24 horas de cortisol urinário e baixa dose de teste de supressão de dexametasona.
De fato, os resultados cirúrgicos são dependentes de critérios de cura assumidos. Critérios menos rigorosos poderia resultar em maiores taxas de cura. Mesmo adotando critérios mais rigorosos, a recidiva ocorre em 5 a 15% dos casos (1,25,33-35,38-40). Em pacientes curados, terapia de reposição de glicocorticóides é obrigatório durante HPA recuperar. Este tempo é aproximadamente 11 a 14 meses (1,6,10,11, 17,18,26,41). CD em crianças parece ser mais agressivo, com taxas menos de cura (remissão a longo prazo de 53%) e recaídas mais (6,42).Nesta idade fatores adicionais que contribuem para a piores resultados são uma maior incidência de tumores pequenos e a falta de desenvolvimento completo do seio esfenoidal (42).
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS
Embora os testes bioquímicos são marcadores relevantes para avaliar CD resultado da cirurgia, curado assuntos melhoria também presente de características clínicas. Mudanças significativas correspondem à redução de peso, alterações na composição corporal, osteoporose superar, melhor resistência muscular, desaparecimento ou melhoria de distúrbios metabólicos, tais como diabetes e hipertensão. Estas melhorias clínicas são muito importantes para a qualidade de vida do paciente, uma vez que representa o retorno às atividades normais.Alguns estudos sugerem que, mesmo pacientes curados pode continuar a ter uma qualidade de vida ruim (43-46).Possíveis explicações para essa observação são dano definitivo sistêmica causada por CD ou estão associados com os critérios adotados pobres bioquímicos. Nas crianças, o crescimento normal e desenvolvimento da puberdade são as melhores critérios clínicos para avaliar a cura de CD.
Os critérios de cura ou remissão
Antes da introdução da medição hormonal, na década de sessenta, a cura ou a remissão de CD foi baseada no desaparecimento dos sinais e sintomas clínicos. Depois disso, o estado da doença pode ser avaliada com base em urina os metabolitos de hormonas supra-renais, tais como a 17-hidroxi-17-ketosteroides e em 24 amostras de urina hs. Avanços em exames bioquímicos, especialmente após a introdução de radioimunoensaio (RIE) para medir os níveis de ACTH e cortisol ea propagação do RIE, tornaram possível estabelecer a atividade da doença com base nos níveis plasmáticos hormonais.
A Tabela 3 resume os critérios de cura / remissão utilizadas em centros especializados no tratamento principais de CD. Notavelmente, os critérios para a remissão variam significativamente nos estudos a partir dos últimos 25 anos e não poderia definir um teste padrão simples de ouro que pode avaliar com precisão o estado da doença.Tabela 4 apresenta os testes bioquímicos que foram examinados quanto a sua utilidade para prever recaídas.
HORMONAIS critérios de remissão ou cura
Cortisol sérico
Cortisol sérico pós-operatório é o marcador mais importante utilizado para avaliar a atividade do CD (25,26,33,34,36,47). Momento ideal para a coleta de soro não segue qualquer padrão normal e apresenta uma grande variação entre diferentes centros ( tabela 3 ). Medida de cortisol apenas após a cirurgia tem sido sempre difícil porque recomendação anterior sobre a utilização de glucocorticóides para prevenir a insuficiência adrenal interferiu com os níveis de cortisol endógeno. Este procedimento, embora recomendado por alguns centros, nunca foi confirmada por estudos prospectivos. Em 2001, Simmons et al. apresentaram a primeira série de glicocorticóide onde não foi utilizado durante TSS. Subsequentemente, medida de cortisol no soro durante 3 dias, quatro vezes por dia (47). Eles observaram que a abordagem de sucesso foi associado com os níveis de cortisol menos de 275,9 nmol / L. Com base neste estudo e na patofisiologia HPA em CD, propomos que os níveis de cortisol deve ser medido com um padrão de série durante o procedimento pós-operatório imediato e, subsequentemente, em 6, 12, e 24 horas. Esta prática pode ser interrompida quando sinais clínicos de hipocortisolismo ocorreu, ou quando os níveis de cortisol cair para menos do que 5 ug / dl. Em um período de 10 a 12 dias após o procedimento de TSS, se o objecto estiver em reposicionar glucocorticóides, este deve ser interrompido e os valores de cortisol basal e de cortisol em 24 h de recolha de urina devem ser tomadas. Em 2004, a aplicação da proposta anterior em mais de 100 pacientes com CD, mostrou-se que o cortisol do soro inferior a 5-7 ug / dl define cura com a sensibilidade e especificidade de cerca de 100% (26). Nossas descobertas, de forma semelhante aos de Esposito et al. (48), verificar se os níveis de cortisol menos de 140 nmol / L no primeiro e segundo dias após a cirurgia foram associados com resolução CD. Recentemente, Acebes et al. (36) verificaram que os níveis de cortisol mais do que 585 nmol / L 24 h pós-operatório indica a persistência da doença.
Em 1993, Toms e cols. relataram 11 pacientes com adenoma confirmado histologicamente em que os níveis de cortisol foram medidos às 9 h, entre 5 e 14 dias, e 6 a 12 semanas depois TSS (49). Eles receberam hidrocortisona oral até 18 h do dia antes da coleta de sangue. O acompanhamento consistiu da medição periódica cortisol após o teste de dexametasona durante a noite. Desse grupo, quatro pacientes apresentaram recidiva da doença 2 a 48 meses após a cirurgia e os outros sete pacientes permaneceram livres de doença. Os níveis de cortisol inferior a 35 nmol / L discriminados aqueles com remissão a longo prazo, enquanto que os valores de cortisol foram inferiores durante 6-12 semanas de 2 semanas após a cirurgia. Em um estudo realizado por Pereira et al. (25) seis pacientes com cortisol sérico normal nas primeiras semanas após a cirurgia desenvolveu hipocortisolismo tarde. Cinco desses pacientes tiveram macroadenomas e nenhum teve recaída em quatro anos de acompanhamento médio. Estes dados sugerem que, em alguns pacientes a ressecção adenoma bem sucedido está associado com a resolução gradual da autonomia adrenal, especialmente quando as glândulas supra-renais apresentam hiperplasia bilateral significativa. Além disso, o declínio gradual do cortisol durante o período pós-operatório precoce estaria relacionada à necrose adenoma atrasada.
Muitos autores consideram que a remissão CD está associado com os níveis de cortisol inferior a 7 mg / dL (15), <550 nmol / L (50) durante os primeiros dias após a cirurgia, embora a maioria considera valores como <50 nmol / L (33 , 34,39,40). Em doentes a tomar glucocorticóides, é necessário retirá-la algumas horas antes da coleta de cortisol.
O hipoadrenalismo pós-operatório, caracterizada por níveis de cortisol não detectáveis, está associado ao menor risco de recaída, mas esta não é absoluta. Além disso, vários estudos mostraram a recorrência de hipercortisolismo após um período de insuficiência adrenal (26,35,39).
Estrada et al. relataram 10% de recorrência no prazo de 5 anos, e que pode ser mais elevada com mais de follow-up (38). Pereira et al. apresentaram recidiva em 14% dos pacientes que têm 2 - e 12 semanas os níveis de cortisol no pós-operatório inferior a 50 nmol / L (1,8 mg / dl) (25).
Assim, mesmo quando os níveis de cortisol no plasma não detectáveis são consideradas critérios de cura ou remissão ( tabela 5 ), a longo prazo recidiva pode ainda ocorrer. No período pós-operatório precoce (até 2 semanas após SST), os níveis de cortisol sem reposição de glicocorticóides menos de 5-7 mg / dl estão associados com remissão CD de curto e médio prazo, considerando que a concentração de cortisol perto este valor deveria ter mais testes para melhor definir o estado de remissão (1,26). Alguns autores têm sugerido que o termo "cura aparente" ou "remissão" para caracterizar os indivíduos com níveis de cortisol no pós-operatório indetectáveis ou níveis normais de cortisol, respectivamente (6,10).
24 horas de cortisol urinário
Vários autores têm vindo a utilizar 24 h cortisol urinário para avaliar imediatos e de longo prazo, resultados pós-operatórios no tratamento CD (18,20,22,25, 30,38,41,50,54,57,58,60,63, 67-69). Alguns deles considerados normais valores de cortisol urinário suficientes para estabelecer a cura. Em contraste, outros sugerem que os níveis mais baixos de corte dependendo técnicas de ensaio e os testes adicionais devem ser considerados para determinar melhor cura. Mais recentemente, Cortisol livre urinário medição (UFC) foi demonstrado ter uma sensibilidade e especificidade de 100% e 98%, respectivamente, na diferenciação dos 48 pacientes com doença de Cushing e 98 indivíduos normais e 95 indivíduos obesos. No entanto, apesar de 24 h de medição UFC em 146 pacientes com doença de Cushing mostrou ter uma sensibilidade de 95%, observou-se que 11% tinha pelo menos uma de cada quatro 24 h colecções com valores dentro do intervalo normal (7). Além disso, "levantou" de 24 horas os níveis de UFC foram documentados em 40% dos pacientes internados com depressão e em 50% das mulheres com síndrome do ovário policístico. Por definição, a sobreposição quase completos em níveis é visto em várias causas de estados pseudo-Cushing, enfatizando o potencial de confusão de diagnóstico (7). O problema de reatividade cruzada torna-se uma questão em particular se a possibilidade de glicocorticóide exógeno (57). HPLC foi recentemente comparado com RIA para a medida de cortisol e cortisona na avaliação do síndroma de Cushing endógena e síndroma devido à ingestão de glucocorticóides exógenos Cushing. Desde RIAs também sofrem de problemas de reatividade cruzada, esta abordagem pode ocasionalmente ser útil em casos difíceis onde não há dúvida sobre a origem de glucocorticóide (7-9). A síndrome de Cushing é altamente improvável quando diversas coleções do UFC são normais, uma vez que as estimativas do UFC tem uma alta sensibilidade e baixa especificidade (7).
Baixa dose de supressão do cortisol dexametasona
Baixa dose de supressão do cortisol dexametasona realizados em dias ou semanas após a cirurgia é utilizada para prever a cura ou a remissão de CD. Bogan et al. sugeriu que "os níveis de cortisol normais" em um teste de dexametasona durante a noite 2-mg devem ser considerados critérios de cura (52). Da mesma forma, Fahlbusch et al. relataram que os níveis de menos de 2 mg / dl são bons preditores de cura (53). Outros estudos sugerem que os valores de <3 mg / dl (26), <5 ug / dl (69), <100 nmol / l (25), ou <8 ug / dl (70) pode ser melhor identificar os pacientes em remissão CD .
Drogas, tais como fenitoína, fenobarbital, carbamezepine, rifampicina e vai induzir a depuração hepática enzimática de dexametasona, reduzindo assim a concentração de plasma de dexametasona e resultando em falso-positivos respostas ao teste com dexametasona supressão (2,6,7,9). Aumento estrógenos concentração de globulina de ligação do cortisol na circulação, causando testes falso-positivos em cerca de 50% das mulheres sobre a pílula anticoncepcional oral quando os testes de RIA são usados. É nossa prática de rotina, quando possível e, particularmente, em casos leves, as drogas contendo estrogênio são interrompidos e investigação atrasou por 6 semanas para permitir que o cortisol globulina de ligação para retornar à linha de base (2,9).
ACTH
Fahlbusch e Buchfelder (53) investigaram os níveis de ACTH perioperatórios medidos 5-6 dias após a cirurgia.Todos os 47 pacientes com uma redução no pós-operatório de ACTH do soro para níveis baixos (<10 ng / L ou <2,2 pmol / L) apresentaram uma remissão clínica, em comparação com apenas 13 dos 21 pacientes com uma diminuição moderada e apenas um dos 15 com ACTH> 50 ng / L (> 11 pmol / L), e tinha supressão normal de cortisol no soro após a administração de 2 mg de dexametasona.
Invitti et al. (18) sugeriram que existe uma correlação directa entre os níveis de ACTH e previsão da recidiva.Czirjak et al. (71) utilizado para medir a ensaio de quimioluminescência plasma ACTH no período intra-operatório, imediatamente após adenomectomia e, subsequentemente, no seguinte 2 e 24 h. Essas amostras foram então comparados com os níveis de cortisol plasmático coletados entre 7 e 10 dias após a cirurgia. Sete pacientes foram seguidos por um período de tempo longo. Este estudo mostrou uma grande variabilidade na primeira amostra de ACTH no plasma com um nível de redução significativa após 2 e 24 h ao normal, ou mesmo abaixo do intervalo normal em doentes curados. Dados semelhantes foram observados por outros autores (72,73).
A principal limitação dessa abordagem é detalhes técnicos de medição ACTH. Para ser preciso, as amostras de ACTH devem ser recolhidos e tratados a temperaturas baixas, e apropriadamente armazenada. Neste cenário, constitui um método complexo para ser implementado como rotina no período intra-operatório para monitorar a resposta à terapia (2).
Liberador de corticotropina testes de estimulação hormonal
Na maioria dos pacientes com CD, a administração intravenosa de hormona libertadora de corticotropina (CRH) provoca um aumento excessivo no plasma ACTH e de cortisol e este padrão continua em pacientes que têm tumor residual ou são propensos à recaída (5,10). Avgerinos et al. não demonstrou nenhuma recidiva em 23 pacientes que apresentaram uma resposta à diminuição CRH teste em um período de acompanhamento de 6 a 42 meses após o TSS. Em contraste, 3 de 6 que responderam normalmente à prova recidivaram (75). Vários estudos têm demonstrado resultados semelhantes (16-18,76,77), apesar de CRH de teste não foi realizado no mesmo momento em cada estudo.
Testes de desmopressina
Colombo et ai. demonstraram que a resposta do cortisol à infusão desmopressina poderiam identificar pacientes com uma incidência maior de recidiva (78). Neste estudo, os autores mostraram que a persistência da resposta do cortisol e ACTH ao teste desmopressina após TSS pode acontecer mesmo quando fatores clínicos e hormonais tinha melhorado. Em 2000, Colombo et ai., Comparando teste desmopressina (10 ug IV) com CRH teste (1 ug / kg) a resposta de 34 pacientes antes e depois da SST, mostrou que 10 pacientes considerados em remissão depois de um período de 1 a 36 meses nunca responderam ao teste de desmopressina. Por outro lado, 5 pacientes que cortisol plasmático normalizado basal, mas ainda responderam ao teste de desmopressina apresentou recidiva após 12 a 24 horas após a cirurgia. Dez pacientes foram avaliados vários anos após TSS, seis deles estavam em remissão e mostrou resposta normal ao teste de CRH e nenhuma resposta ao teste de desmopressina. Os outros quatro pacientes apresentaram resultados discrepantes, mas todos eles tinham sido submetidos a radioterapia, que poderia ser um fator de confusão (79). Outro estudo relatou pacientes de CD que responderam ao teste de desmopressina antes TSS, mas não apresentaram resposta após a resolução hipercortisolismo, mas respondeu, mais uma vez, mostrando a previsão doença recaída (80). Além disso, outros estudos sugerem que o teste desmopressina deve ser parte do diagnóstico e acompanhamento de pacientes com CD como um teste útil para determinar a cura e remissão (81,82).
Metirapona testes
Van Aken et al., Retrospectivamente, estudou 29 dos 77 pacientes submetidos à TSS e acompanhados por mais de 11 meses. Avaliação inicial consistia de 24 h cortisol, cortisol plasmático basal, e testes com metirapona coleta 11 desoxicortisol, 14 dias após o procedimento de TSS. A hidrocortisona foi retirado um dia antes do teste, em pacientes que estavam a receber reposicionar. Os pacientes que apresentaram cortisol basal inferior a 140 cortisol nmol / l, e 24 h urinário inferior a 250 nmol / L foram considerados curados. Após 6 meses de dependência aos glicocorticóides, os pacientes foram submetidos a teste de baixa dose de dexametasona. Remissão da doença foi considerado quando o cortisol do plasma foi inferior a 140 nmol / l, e 24 h de cortisol urinário estava na gama normal. Dezessete dos 29 pacientes estavam em remissão de CD, embora três deles apresentaram recaída depois de 17, 32 e 80 meses a partir da TSS. Nesta série, o teste de metirapona demonstrou uma sensibilidade de 100% e uma especificidade de 75% na detecção de recidiva CD. 11-desoxicortisol níveis acima de 150 nmol / l foram considerados como fator prognóstico (83).
Outras estratégias de teste
Falta de secreção de cortisol circadiano e nenhuma resposta a hipoglicemia após a fase inicial hypocortisolemic prever recidiva (38,84). Supressão inadequada de cortisol e de ACTH após a loperamida, um agonista de opióide, tem sido associada com CD recidiva (77). Pieters et al. relatado um aumento paradoxal pré-operatório (> 160 nmol / L) de cortisol sérico ao TRH ou LHRH (1 de 16 curas vs 6 de 11 falhas), que também foi associado com menor chance de cura (15).
ASSOCIAÇÃO DE TESTES e vários recursos
Bochicchio, Losa, e Buchfelder, quando os dados publicados a partir de Cushing O Grupo Europeu de Estudo de Doenças Pesquisa , informou que a remissão CD foi observada em 510 (76,3%) dos 668 pacientes de vários centros (35). Adenoma de identificação por imagem ou durante a cirurgia foi associada com bom prognóstico.Recaída ocorreu em 65 pacientes (12,7%) durante um acompanhamento médio de 39,3 meses (6-104 meses). Não houve correlação de recidiva e tempo após o procedimento cirúrgico. Baixos níveis de cortisol, a falta de resposta em testes de CRH, e da necessidade de longo prazo a terapia de reposição de glicocorticóides foram associados com baixo risco de recaída. Ele está inversamente relacionada com o risco de recidiva em 5 anos: substituição superior a 1 ano = risco de recidivas de 3%, menos de 1 ano = 24%, e nenhuma substituição = 47% (35).
RESUMO
Na classificação de Cushing doença apropriado de evolução pós-operatória, depende da avaliação bioquímica da produção de cortisol endógeno. Embora não haja consenso, factores tais como a identificação de adenoma durante a cirurgia ou na histologia, adenoma tamanho, hipoadrenalismo grave após a ressecção do adenoma, a falta de resposta a desmopressina e testes de CRH, a substituição de esteróides exógenos durante mais de 6 meses, de retorno do padrão diurno de secreção de cortisol, resposta do cortisol normal a baixa dose de dexametasona são teste de cura CD aceitável ou características de remissão. Mesmo em pacientes com níveis de cortisol não detectáveis imediatamente após a cirurgia, a longo prazo de acompanhamento é necessário, uma vez que 5 a 15% dos pacientes podem ter recaída futuro. Recentemente, cortisol salivar à meia-noite parece ser particularmente útil para a avaliação periódica doença status. Dinâmica de cortisol após ressecção TSS para o CD pode apresentar vários padrões. Portanto, uma abordagem pós-operatório, que combina vários testes em acompanhamento regular intervalos é a melhor escolha para orientar a necessidade de intervenção do futuro.Neste contexto, para a informação de pacientes, é importante definir o termo classificação apropriada do resultado CD. Sugerimos "remissão" em oposição à "cura", reconhecendo que a longo prazo de acompanhamento é essencial para detectar a recidiva da doença.
Portanto, pacientes com CD devem ter monitoramento de longo prazo indeterminado do eixo CRH-ACTH cortisol e morbidades associadas, especialmente hipopituitarismo, diabetes mellitus, hipertensão, distúrbios cardiovasculares e osteoporose.
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